6月21日，以色列和伊朗继续相互军事打击，双方均声称对方遭受重创。当天，以军空袭了伊朗伊斯法罕的离心机生产设施，国际原子能机构表示该设施没有核材料，不会造成放射性后果。同时，美国正将可能携带巨型钻地弹的B-2轰炸机部署至关岛，胡塞武装警告美国不要插手。

当天下午，以色列空军对伊朗中部和西南部进行了新一轮袭击，目标包括伊朗伊斯兰革命卫队的一个海军基地、一套弹道导弹发射装置和多个防空雷达。以军还宣称摧毁了三架伊朗F-14战斗机。在对德黑兰南部库姆的空袭中，伊朗革命卫队圣城旅指挥官赛义德·伊扎迪被打死，以方表示其生前负责与巴勒斯坦伊斯兰抵抗运动（哈马斯）进行军事协调。以方还称在当天的军事行动中另有两名伊朗革命卫队指挥官被打死。

以军宣布袭击了伊朗伊斯法罕的离心机生产设施。以色列外长萨尔表示，此次轰炸“将伊朗拥有核弹的可能性推迟了至少两三年”。国际原子能机构表示，该设施没有核材料，因此袭击不会造成放射性后果。伊朗伊斯法罕省副省长也表示，目前该省没有危险物质泄漏的报告。

21日晚，伊朗革命卫队发言人表示，针对以色列的第19波袭击已于数小时前开始。大批攻击型和自杀式无人机已连续数小时从以色列北部向南部及其战略目标移动。该发言人称，此次行动将持续不断地进行，并将打破平衡。当天上午，伊朗向以色列发起多轮无人机袭击，以色列控制的戈兰高地、以色列北部与南部多地响起防空警报。以色列国防军表示，在戈兰高地、约旦河西岸北部、以色列南部成功拦截四架伊朗无人机。以色列北部城镇贝特谢安的一处住宅遭到无人机袭击，这是本月13日以伊冲突爆发以来，伊朗无人机首次对以色列人口密集地区造成影响，但截至目前暂未收到人员伤亡报告。

以色列国防军发言人德弗林在新闻发布会上表示，约60架以色列空军战斗机当晚对伊朗中部地区实施了一系列袭击，伊朗的弹道导弹发射能力“已被严重削弱”。在过去一周内，伊朗发射了1000多架无人机，其中大部分是在以色列境外被拦截的。以色列空军已在约950架伊朗无人机准备向以色列发射前将其摧毁。

伊朗哈塔姆·安比亚中央司令部发言人表示，根据伊朗武装部队的情报，尽管拥有世界上最先进、最昂贵的反导防御系统，并得到美国的全面支持，以色列在伊朗武装部队导弹和无人机部队的打击下，其雷达和防御能力已严重受损，目前正面临弹药和装备短缺。

美国《华尔街日报》此前估算称，当前的以伊冲突每天都在耗费以色列数亿美元，这无疑限制了以色列打持久战的能力。宁夏大学中国阿拉伯国家研究院教授牛新春表示，目前，以色列与伊朗之间的军事冲突长期化，并进入消耗战的可能性在增加。之前，以色列估计用两周时间就可以摧毁伊朗的核设施，从而结束战争。但现在以色列总参谋长称战争可能会长期拖延下去，这对双方的军事承受力、经济社会生活和政府承受力都是很大的考验。

美国正在重新部署六架B-2隐形轰炸机，目标为位于西太平洋的关岛。这些轰炸机可能已于稍早前从美国密苏里州的基地起飞。福克斯新闻网站分析，载荷可能是专家口中可摧毁伊朗福尔多地下铀浓缩设施的巨型钻地弹。美国总统特朗普一直在权衡是否攻击伊朗防护严密的地下铀浓缩设施。媒体普遍认为，除了一定数量的GBU-57A/B巨型钻地弹，其他常规武器难以彻底破坏这一深藏地下的核设施。美军中央司令部已向中东地区运送了更多的血浆，这是面对可能发生冲突时，美军的惯常操作。

也门胡塞武装最高政治委员会主席迈赫迪·马沙特表示，胡塞武装发现一些联合国会员国参与了针对伊朗的军事行动，并已将相关内容传递给了联合国。他还表示胡塞武装将对一切参与针对伊朗军事行动的国家采取行动进行打击。此前，也门胡塞武装发言人叶海亚·萨雷亚在该组织控制的马西拉电视台发表声明说，如果美国对伊朗发动攻击，该组织将袭击红海海域的美国军舰和船只。