上述与CDDSs有关的问题可以通过将纳米技术应用于药物开发而成功解决。与使用CDDSs相比，在药物生产中使用纳米粒子（NPs）有多种好处，例如(1)将治疗药物更具体地输送到目标组织，减少总剂量和潜在的毒副作用；(2)提高原料药在给药后的稳定性，从而提高其生物利用率；(3)显示出更好的安全性和有效性；(4)在所需的时间范围内以恒定的速度释放药物；(5)通过增强渗透性和保留（EPR）效应允许被动靶向和药物在恶性肿瘤和其他病理部位积累；(6)纳米制药产品比传统产品价格更有优势[1] 。

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纳米粒子输送系统的理想特性

纳米粒子是胶体颗粒，范围从1到1000纳米，主要由不同的大分子组成，其中治疗药物可以被吸附、包裹或共价连接。在药物开发领域，纳米粒子具有明显的优势，这些优势可归因于其物理化学特性，以实现控释特性[6]。通过减少给药频率来控制产品的生命周期创造了一个潜在的机会，可以通过为专利到期药物设计控释的纳米粒子来实现。众多因素影响了纳米粒子的给药效果，如物理和生物稳定性、良好的成分耐受性、制造方法的简单性、制造工艺放大的简易性、冻干和灭菌的便利性[6]。纳米粒子的一些特性对药物输送的应用尤其重要，在开发纳米药物时应加以考虑。

1.纳米粒子应具有高载药量的特点，并且治疗剂很少立即释放。

2.纳米粒子应该有能与配体结合起来进行靶向给药。

3.纳米粒子应该足够稳定，以通过生物屏障的物理化学特性，如粒度、粒度分布、Zeta电位等。

4.治疗药物应以最佳速度从纳米粒子中完全释放，该速度基于处方设计。

5.纳米粒子应该具有生物相容性、可生物降解性和非免疫原性。

6.制造过程中应排除有机溶剂和有毒成分。

7.配方中的所有成分都应该是安全的、负担得起的和可在市场上买到的。

8.简单性、可负担性和易于扩大规模是制造过程中应包含的主要特征。

9.纳米粒子处方应该在制造过程中参与不同的过程，如冻干、灭菌、干燥、混合、造粒、压片、胶囊填充和包装。

10.纳米粒子在储存中应该是稳定的。

生物相容性、生物降解性和非免疫原性是最基本的特性，应适用于纳米粒子输送系统。

目前正在对纳米载体的这些特性进行广泛的研究，以便在提高生物利用度和减少副作用的情况下实现高效的药物输送。为了确保体内应用的高生物安全性，理想的药物纳米载体应具有高的生物相容性和良好的生物降解性。许多无机药物纳米载体，如金属、金属氧化物和碳基材料，很难降解，这可能导致毒性并限制临床应用。基于脂质的纳米粒子和基于聚合物的纳米粒子是全球大多数被批准的纳米药物中最有用的药物输送的纳米载体（表1），因为它们具有生物相容性，无内在的毒性，并且提高了药物装载能力。此外，这些纳米载体可以为治疗药物提供特殊保护，防止环境中的降解。脂质体和胶束的表面也可以被功能化，以改善治疗剂的药代动力学特征。

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纳米药物开发的挑战

在过去的20年里，医药纳米技术领域有了巨大的发展和进步。人们特别关注纳米医学领域，因为它有望通过更高效、更低毒、更智能的疗法，针对疾病部位，彻底改变医疗服务[7]。在学术界和生物制药业的大力推动下，许多纳米医学已被成功开发并获准用于临床[1,8]。然而，纳米医学领域仍处于起步阶段，成功的例子不多，因为在开发药物纳米医学的过程中，面临着各种类型的挑战。这些挑战可归纳为以下几类。

4.1 跨越不同生物屏障的药物输送的挑战

负载药物的纳米粒子已被开发用于不同的给药途径，如鼻腔、口腔、透皮、眼部和肠外等[9-13]。有几个生物障碍阻止纳米粒子成功到达其所需的疾病部位，这主要取决于目标器官和给药途径[7,14]。口服给药是药物和生物活性分子最优选的途径。然而许多药物的低溶解度、低稳定性和低生物利用度是口服的主要挑战[15]。一些药物很难通过胃肠道（GIT），因为它们在被吸收之前就已经在GIT中失去了活性，这主要是由于GIT系统中恶劣的条件，包括整个GIT中广泛的pH值和存在大量的降解酶。此外，覆盖上皮表面的粘液层是阻碍NPs穿透肠道上皮的重要障碍，因为GIT粘液的快速分泌和脱落会大大限制纳米粒子药物输送系统[16,17]。

一般来说，治疗剂的局部递送比全身递送的障碍要少。治疗剂（尤其是基因、蛋白质和肽）的系统性递送，在从给药部位到作用部位的过程中面临着重大挑战[14]。简而言之，治疗剂在静脉注射到达血液后，会通过循环系统，因此会在网状内皮系统（RES）的非靶向器官中累积，包括肝脏、肺和脾脏。一般来说，生物治疗剂与血清中的蛋白质聚集，被内源性酶降解，并被非靶向细胞如吞噬细胞吸收[14,18,19]。这增加了生物治疗剂的系统消除，导致静脉注射给药后的血浆半衰期缩短[14]。

中枢神经系统（CNS）最重要的防御机制之一是血脑屏障（BBB）。药物通过BBB的移动主要受限于内皮细胞之间的紧密连接，而不是大的孔隙[20]。只有小分子，包括水、气体和其他脂溶性化合物，可以被动地穿透BBB。相反，具有高电荷、高极性和高亲水性的大分子的运输，如葡萄糖、氨基酸和大多数药物的主动运输途径，将依靠特定的蛋白质[21]。治疗药物在大脑中的输送和释放是一个具有挑战性的领域。因此，已经开发并应用于穿透BBB的NPs主要包括聚合物NPs，如聚氰基丙烯酸正丁酯（PBCA）[22]，聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸（PLA）NPs[23]，脂质体[24]，以及无机复合材料，如金、银和氧化锌NPs[25-27]。

另一个关键的挑战是解决将治疗药物送入实体瘤的困难，因为肿瘤的广泛区域可能没有良好的渗透。肿瘤血管在某些情况下分布高度不均，渗透性较强，但大面积的肿瘤区域可能几乎没有灌注[28,29]。实体瘤的血液灌注不良可以用五大异常的物理和生理特性来解释。(a)实体瘤肿块压迫血管，导致几个肿瘤区域的药物供应最小化；(b)不成熟的血管具有高粘滞性和几何阻力以及低压力梯度，使肿瘤中的血液速度减慢，异质性地限制了药物供应。(c)葡萄糖的高代谢消耗率导致乳酸和H+的大量，从而导致介质的低pH值；(d)无功能的淋巴管和高渗透性的血管导致肿瘤内的高静水压，阻止了药物从血管进入肿瘤组织的；(e)细胞和间质的密集结构成为治疗药物扩散的立体屏障[30]。因此，将药物送入肿瘤细胞必须进行的基本药代动力学步骤，包括细胞内的运输和代谢、血管运输和间质运输[30]。例如，肿瘤中高浓度的H+可以扩散到相邻的细胞中，导致邻近的正常细胞处于酸性的微环境中。因此最近开发了一些纳米药物，通过激活前药，或通过肿瘤的低pH值从纳米载体中释放药物，或使用提高酸性肿瘤pH值的药物来靶向肿瘤的pH值[31]。

4.2 纳米药物的处方、表征和制备工艺的挑战

纳米药物很可能是三维结构，有多个成分在理想的空间排列。因此，这些构建体的方法或成分的轻微变化都会影响各成分的动态叠加[7]。通过了解成分的物理化学特征，了解关键成分及其相互作用，并确定主要特征及其性能关系，可以实现纳米药品的高度可重复性制造工艺过程[7]。

4.2.1 纳米粒子成分的物理化学特性分析

纳米粒子在体外和体内的作用方式取决于几个物理化学特性，包括粒径和粒径分布、表观形态、表面化学能、表面电荷、表面粘附力、立体稳定性、药物包封率、药物释放动力学以及纳米粒子的血液动力学特性[7]。纳米粒子已经被开发出来，并适用于输送不同种类的治疗剂，包括小分子药物、肽、蛋白质、核酸和基因。脂质体、聚合物、蛋白质、胶束、树枝状物、量子点、纳米壳、纳米晶体、金纳米粒子、顺磁纳米粒子和碳纳米管都是用于药物输送的纳米粒子[32]。每个系统的结构差异很大，并且具有特殊的关键属性，可能有助于提高纳米粒子在特定适应症中的性能。而至关重要的是为特定的适应症确定适当的纳米粒子参数，某一个方法可能会解决一个特定的问题[7]。Doxil®是一个很好的例子，说明了纳米粒子的物理化学特性如何影响药代动力学。含有多柔比星的非PEG化脂质体对RES的亲和力极强，且由于一个被称为“调理素化”的过程而易于从血液循环中清除，而PEG化脂质体可以将其对RES的亲和力降到最低，从而大大降低了巨噬细胞对脂质体的摄取。Doxil®是一种PEG化的脂质体多柔比星，显示出长的半衰期，增加了肿瘤药物的浓度提高了抗肿瘤效果，并且比非PEG化的副作用更少。

4.2.2 纳米粒子处方的分析和表征

确定适当的分析测试方法来完成纳米粒子的表征可能是纳米药物发展中最具挑战性的领域之一。由于纳米类药品与传统的药品相比具有复杂的性质，而且纳米药物的每一种成分都有特定的功能，因此应采用更先进的测试水平来全面表征纳米粒子，以确保它们具有达到预期治疗目的的所有属性[7]。一些拟议的纳米药物有生物成分，如蛋白质或核酸[33,34]，它们可能对制造工艺中的条件很敏感，因此，在某些情况下，工艺过程中可能会发生成分变化[7]。成分可能能在靶向某些细胞或在体内分布活性成分方面起作用。由于它们对药物的有效性或保护作用非常重要，因此应该对这些成分进行适当的分析测试，以获得全面的表征，因此不能将它们视为非活性辅料[7]。在开发的早期阶段，对纳米药物的成分了解得越多，就越有可能实现有效的可重复的生产过程[7]。

4.2.3 规模放大和生产

在药物开发方面，纳米药物的成功放大和生产有着困难和挑战。传统的药物生产通常不会生产出纳米级的三维多组份系统，这一事实对纳米药物的商业化生产造成了一些障碍。由于大多数药物纳米粒子的性质复杂，在理想的空间排列中具有多个组分，因此彻底了解关键组分及其相互作用对于鉴定产品的关键特性非常重要。在纳米药物开发过程中早期识别这些特征将有助于选择合适的大规模生产方法来建立关键工艺步骤和分析标准，以确保产品的重现性[7]。

纳米粒子的处方通常需要使用有机溶剂、超声、高速均质、研磨、乳化、交联、蒸发有机溶剂、过滤、离心和冻干。在实验室的早期开发阶段，最好在“小规模”上考虑哪种方法可能对产品的扩大规模最有益的[7]。根据颗粒的大小和组成，使用特殊给药途径的纳米药物的无菌制造过程将面临挑战。其中一个挑战是，纳米粒子被伽马辐照或自身脂肪等灭菌技术破坏的风险将增加，特别是涉及生物材料时[35-37]。如果纳米粒子的结构是灵活的，如脂质体，特别是其粒径远低于220纳米时，通过传统的无菌过滤器消毒可能不是一个问题。对于结构坚硬的纳米粒子，如聚合物、金属、二氧化硅等，通过过滤器进行消毒可能是唯一的选择。然而，由于标准过滤膜的孔径较小，大的粒径分布和接近220纳米的粒径可能导致很大的过滤困难。因此，如果平均粒径没有远低于220纳米，大量的活性成分可能会在过滤时流失[7]。尽管无菌生产通常是一个合适的选择，但它可能相当复杂，特别是对于涉及无菌环境中的材料处理和转移的多阶段过程。环境安全是制造纳米粒子的另一个问题。在处理干燥材料的过程中，纳米粒子会在空气中扩散，从而导致纳米粒子在肺部造成肺部中毒[38,39]。因此，在制造纳米医学药品的过程中需要极其谨慎。此外，在制造过程中，足够的个人防护设备是必不可少的，因为一些纳米粒子能够穿透皮肤屏障，使皮肤接触成为潜在的风险[38]。完全在液体环境中制造的纳米粒子，大多类似于标准的药液制造，对环境的影响可能会大大降低。

4.2.4 监管纳米医学的挑战

与通常使用单一活性剂的传统医药产品相比，大多数医药纳米粒子的性质复杂，有多种成分和异质结构，其中不止一种成分会影响活性成分的药理行为。由于这种复杂性，纳米药物的监管可能面临一些障碍[7,40]。目前，食品和药物管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和其他机构在传统的利益/风险分析框架下，采用逐案处理的方式对基于纳米粒子的新药进行评估[7,41,42]。总的来说，由于纳米药物是一类独特的治疗剂，因此在评估方面缺乏标准[7]。

一般来说，药品由FDA根据两个主要法律进行监管：《联邦食品、药品和化妆品法》（FDCA），涵盖所有化学合成的药品和器械；《公共卫生服务法》（PHSA），涵盖生物衍生的治疗产品[40,41]。根据产品是否包括化学作用方式（药物）、机械作用方式（设备）或生物来源，这些法律的定义和政策在三个产品领域中有所不同[41]。FDA直到最近才发布了关于纳米医学的特别指导，因为它们被归类为属于多成分的复杂产品。换句话说，FDA没有对纳米医学药品进行安全或有害的分类评估，并将继续考虑个别产品的特殊性。2016年12月，规定为了提高FDA程序的透明度和一致性，建立了对组合产品的分类和评估。组合产品的定义是：包含三种产品领域的混合：一种药物和一种设备；一种药物和一种生物制剂；一种设备和一种生物制剂；或所有三种类型的产品[41]。纳米医学药品被FDA归类为组合产品，由传统的监管途径分配，并辅以保证安全和疗效的特殊要求。例如，紫杉醇和多佐鲁-比辛纳米制剂已被FDA批准为新的癌症药物，归类为组合产品。由于对目前监管框架和程序是否充分的争论，人们对纳米技术和含有纳米粒子的产品的内在风险提出了更广泛的关注，包括纳米粒子的毒性、纳米粒子穿透BBB的能力所产生的意外影响，以及纳米粒子的长期影响[41,43,44]。因此，FDA已经发布了一份草案和五份最终指导文件，讨论在FDA监管的产品中使用纳米技术，包括纳米医学。所有这六份指南都鼓励制造商在销售其产品前咨询公司。

根据EMA的规定，纳米药物被分为生物和非生物药物[45]。对于生物和非生物纳米药物，除了测量血浆浓度外，还需要进行更全面的研究。需要对纳米药品与参考药品进行逐步比较，包括生物等效性、安全性、质量和疗效，从而达到治疗等效[42,46]。生物框架有时可被视为非生物复合药物（NBCDs）监管的基础，因为它们有某些共同的特点：结构没有完全定性，体内活性取决于制造过程，这意味着需要在整个生命周期内进行比较，就像生物纳米医学一样[42,47]。在纳米医学领域，EMA已经发表了几份思考文件。这些文件用于在处理新的纳米医学药品和纳米仿制药的上市许可申请时向开发商提供建议[42]。

由于我们最近进入了纳米仿制药的时代，仿制药制造商和药物监管机构都面临着真正的挑战，即确定纳米仿制药的评估框架，以证明它们与品牌药物的生物等效性，并具有相同的物理化学性质以及安全和有效[7,42,48]。人们对纳米粒子的理化特性及其临床药代动力学（PK）和安全性之间的联系知之甚少，传统的动物模型可能不足以正确推断和预测纳米粒子在人体中的生物分布和毒性。当基于纳米粒子的新型药物与传统配方进行比较时，以及当批准的通用纳米药物与创新产品进行评估时，这一点尤为重要。在一般PK和毒性研究中的相似结果，或药物产品成分的简单比较，不能用来评定仿制药和创新药的生物等效性。

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纳米药物发展中的考虑因素

5.1 化学性状、生产工艺控制（CMC）的考虑因素

纳米药物比传统药物更复杂，因为它们在产品开发和后期的生产规模扩大阶段面临CMC的挑战。因此，开发纳米医药的第一步是通过对早期处方的组成和结构进行下，以证明研究中的原理，从而确定实用性。这将确保该处方在确认性，以及确保其未来在临床试验中的安全性和有效性[4]。至关重要的是，早期的纳米药物候选者要有足够的物理、化学和功能特征。必须使用核磁共振（NMR）、质谱（MS）、色谱等分析技术来确定参与纳米粒子处方的每个成分的化学结构[4]。需要对纳米粒子的生物功能进行表征和研究，以提供可接受的信心水平。早期配制的样品的物理化学特性；即粒径大小、Zeta电位、pH值、粘度和纯度也需要建立和了解。

此外，潜在的商业规模的纳米药物的生产是非常重要的，需要产品易于重复，成本合理。为此，CMC开发者应了解纳米药物合成的早期阶段，评估化学品和加工过程是否可以在工业规模上使用和进行。细胞毒性化合物和复杂的加工过程在实验室规模上可能是可以实现的，但在工业规模上可能是昂贵和具有挑战性的[4]。纳米药物的生产过程，相当复杂，因此，最大限度地减少纳米药物制剂的批间差异是一个重大挑战。产品的质量影响到纳米药的强度、纯度、安全性和疗效，是成功开发和商业化的关键。意识到起始材料的质量，并了解制备纳米药制剂的工艺条件，使开发者能够在工业规模上成功生产控制[4]。

5.2 经济方面的考虑

需要考虑投资纳米药物生产的开发和扩大规模所需的投资金额。在分析潜在的纳米药物项目和其他开发组合时，需要将CMC开发的整体风险纳入投资概况。对于一些公司来说，仪器、生产设备和其他设施可能是有成本的，因此这些设施需要参与到纳米药物开发的投资策略中，与临床要求相一致[4]。

5.3 监管方面的考虑

早期FDA关于纳米药物发展的咨询将有助于了解与产品相关的科学和监管问题，并解决有关产品的安全性、有效性、公共卫生影响和监管问题[4]。因此，纳米药物的开发应遵循药物开发的通常途径和过程，并采用适当的评估框架。在欧洲EMA成立了一个专家工作组，并针对特定的纳米药物发布了一些反思文件，以便为开发者准备上市许可申请提供指导[4,42]。然而，目前还不清楚现有的监管框架在未来是否会对更多的创新纳米技术构成挑战。

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发展中的纳米药物

药用纳米医药产品预计将在全球医药市场和医疗系统中发挥重要作用。自1995年以来，约有70种纳米医药产品被美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准上市[1,5,8,49-52]（表1），而且这一数字是临床试验的两倍。许多报告表明，基于纳米技术的药物数量每年都在增加。每年都有以前批准的新的纳米药物进入临床试验，以研究它们与传统配方相比在疗效方面的改进[53]。这是由于研究与开发（R&D）的快速增长和市场的高需求，这表明纳米技术在药物输送领域的重要性。然而，迄今为止，大多数被批准的纳米药物显示的是毒性降低而不是疗效提高[53]。各种基于纳米粒子的药物已经进入市场，并被许多病人每天使用（表1）。这些产品来自世界各地的不同公司，表明了纳米药物作为治疗药物的成功。

自1989年以来，已有78种纳米药物获批并进入全球市场。在这些纳米药物中，有66种被FDA 批准，31种被EMA批准。FDA和EMA 共同批准了20 种纳米药物，而其他纳米药物则由一方批准（FDA：43种纳米药物；EMA：12种纳米药物）。自2010 年以来，对纳米药物的发展的关注和由于由此带来的医疗系统的好处，已上市的纳米药物的数量已经大大增加。全球上市的纳米药物可分为纳米晶体、基于脂质的纳米粒子、基于聚合物的纳米粒子、基于树枝状物的纳米粒子、基于蛋白质的纳米粒子或无机纳米粒子（表1）。

无机纳米粒子代表了许多药物载体，可用于各种药物的细胞输送。无机纳米粒子，如金属、碳 纳米管、磷酸钙、氧化铁、二氧化硅和量子点纳米粒子，由于其作为诊断平台和治疗载体的双重功能，在药物输送中非常有吸引力[140]。化学或生物修饰可应用于无机纳米粒子，以满足细胞递送的理想要求，如生物相容性、高电荷密度和特定部位递送[140]。无机纳米粒子在广泛的温度和pH值范围内表现出良好的稳定性，并且不会受到微生物的攻击。尽管有这些明显的好处，但由于溶解缓慢和缺乏生物降解，只有少数无机纳米粒子系统，这也是无机纳米粒子的主要缺点，特别是对于长期管理[140]。有机载体是碳基材料，通常具有生物相容性、缺乏内在毒性和改善药物装载能力的特点。这些载体中，治疗药物通常被困住或结合在基质中。有机载体主要分为三类，即脂质基载体、聚合物基载体和树枝状载体。这些载体可以为治疗，防止环境降解。脂质体和胶束的表面也可以被功能化，以改善治疗剂的药代动力学特征。

根据2015年世卫组织的一份概况介绍，癌症是世界上最重要的疾病之一，2012年有1400万新病例，820万癌症相关死亡[143]。因此，迫切需要新的和有效的癌症药物来控制高死亡率。在过去的几十年里，随着纳米技术在医学领域的快速发展，抗癌纳米药物取得了巨大的进步。学术界和制药业的研究人员，开发了几种纳米粒子，这些粒子，具有向肿瘤选择性地输送治疗和诊断药物的能力，以增加化疗药物在肿瘤内的积累[144-146]。可以采用不同的策略来靶向肿瘤，包括：基于增强渗透性和保留（EPR）效应的被动靶向；由肿瘤-特异性分子引导的主动靶向；以及刺激性反应的肿瘤靶向[147]。被动靶向是 EPR效应的结果，由于肿瘤血管的渗漏性，这种现象会导致纳米粒子在肿瘤组织中的积累[148]。被动 EPR靶向和颗粒大小控制是第一代癌症纳米药物的基本原则，如Doxil，它是用聚乙二醇（PEG）屏蔽的简单脂质囊泡，以避免被网状内皮系统的细胞吃掉，因此防止，并延长了循环时间。Doxil是一种聚乙二醇脂质体多柔比星，用于治疗不同种类的癌症，包括转移性卵巢癌和艾滋病相关的卡波西氏肉瘤，同时减少药物的副作用，这些副作用对身体的各个部位，特别是皮肤和心脏有毒性。多柔比星，通过封装80-90纳米大小的单分子脂质体，并接上PEG，开发了多柔比星[149,150]。已证实多柔比星有两种不同的机制作用于癌细胞：插入DNA和破坏拓扑异构酶II介导的DNA修复，以及产生自由基，导致细胞膜、DNA 和蛋白质的损伤[151]。然而，已知多柔比星会导致严重的心脏问题，如治疗时或治疗后发生的心力衰竭[149]。

靶向肿瘤的第二种策略是主动靶向，它是基于配体涂层的纳米粒子和肿瘤标记物之间的相互作用。这种靶向策略导致纳米粒子在目标部位的积累增加，或通过表达目标受体而增强细胞对纳米粒子的摄取[4]。Abraxane是活性靶向纳米药物的一个例子，2005年被FDA 批准用于治疗转移性乳腺癌，2012年用于治疗肺癌，2013年用于治疗晚期胰腺癌。在这个产品中，人类白蛋白与紫杉醇共轭，以便以纳米粒子（直径130纳米）的形式。生物降解性、缺乏毒性和免疫原性使白蛋白成为药物输送的理想载体，引起肿瘤和炎症组织中的细胞的潜在吸收。 生物利用度肿瘤内白蛋白结合的紫杉醇（Abraxane）通过肿瘤内皮细胞壁的gp60 受体（albondin）介导的途径得到促进，它与白蛋白的亲和力很高[152-154]。Abraxane 在肿瘤部位的积累，也是由SPARC（分泌蛋白，酸性和富含半胱氨酸）促进的，在多种类型的肿瘤中过量表达，包括乳腺、前列腺、胃、肺和肾。因此，应该可以看出，Abraxane的反应将随着肿瘤中SPARC水平的提高而增强[149]。另一个创新的靶向策略是刺激反应性肿瘤靶向，它的重点是在暴露于外部刺激（如热、光或超声波）时可以触发释放其内容的纳米粒子。ThermoDox是刺激反应性靶向纳米药物的一个很好的例子；它是由Celsion公司，与杜克大学合作开发的，用于治疗肝癌。ThermoDox是一种对温度敏感的多柔比星聚糖脂质体，通过应用射频将温度升高到39-42℃，能够在目标部位释放药物内容[149]。此外，ThermoDox纳米粒子在肿瘤中的积累增加，因为肿瘤内的血管由于局部应用热疗而变得漏气[149]。组织特异性配体包被的纳米粒子和刺激性控制的纳米粒子释放是下一代癌症纳米药物，可以针对肿瘤并增加药物在肿瘤中的积累。

尽管目前市场上的抗癌纳米药物比其他任何药物类别都要多，但许多配方也正在上市，用于其他适应症，包括自身免疫性疾病、代谢性疾病、眼科疾病、神经性疾病、血液性疾病、炎症性疾病等[53]（图1）。大多数已开发的纳米医学药物已经证明成功使用了脂质体和聚合物作为整合的NPs[53]。此外，NPs有一个明显的趋势，即从简单到复杂的多成分给药系统的发展[154]。这些复杂的系统可以涉及控制释放和主动靶向等功能，使纳米药物能够改善PK、疗效和安全性。虽然大多数FDA 批准的纳米药物是基于通过EPR 效应的被动靶向，但一些下一代纳米药物在临床试验中使用主动靶向方法[4,147,155]（表2）。

已经进入临床试验的活性靶向纳米药物的一个很好的例子是MAGE-A3+ AS15，这是一种免疫治疗产品，在切除肿瘤后给癌性肿瘤患者服用[158]。一些肿瘤抗原由MAGE-A家族的基因编码，在各种肿瘤类型中表达，如黑色素瘤[159,160]、非小细胞肺癌[161]、膀胱癌[162,163]、和肝癌[164]。然而，这些抗原在正常组织中不表达，除了男性种系细胞或胎盘[165]。因此，基于抗原的主动免疫疗法是一种有吸引力的方式，抗击癌症，因为它有可能使病人的免疫系统准备好消除肿瘤细胞并延长他们的生命。不同的研究声称，单独使用MAGE-A3蛋白而不使用免疫刺激剂，显示出有限的免疫学和临床反应[166,167]。一种新型的免疫刺激剂是由 QS21、单磷酸脂质A和CpG7909（一种TLR-9激动剂）组成的脂质体制剂（AS15），与其他免疫刺激剂相比，在II期临床试验中与更强的细胞和体液反应有关。因此，这种AS15免疫刺激剂被选择用于进一步的高级临床试验[158]。两项III期临床试验进行了MAGE-A3+AS15治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌，但都已终止，因为MAGE-A3 + AS15没有疗效，与安慰剂相比没有增加无病 （表2）。

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一些纳米药物失败的潜在原因

尽管开发纳米医药的制药公司从风险投资、资本市场以及与工业界的合作中获得资金，但这些产品的临床失败可能发生，并导致产品终止和企业清算[147]。在此，我们想简单介绍一下纳米医药临床试验终止或停止上市的最常见原因。临床试验中的纳米医药毒性 是与临床失败有关的最常见原因之一，通常发生在I期试验中。例如，由Mirna Therapeutics公司（Austin, TX, USA）生产的MRX34 纳米医药在2016年的I期临床试验中被终止，因为五分之一的患者出现了严重的免疫相关不良事件[147]。2019 年，由于在I期试验中观察到累积的神经病变，Merrimack Pharmaceuticals结束了MM-310的开发，该药是一种抗体导向的纳米治疗药物[147]。此外，药物载体的选择对于它的工作方式和物理化学特性至关重要。BIND-014是一种治疗头颈癌的抗癌药物，在II期临床试验（NCT02479178）中失败，可能是由于选择了错误的有效载荷[147]。

正确选择病人是成功的临床试验的关键步骤。例如，在为研究抗癌治疗的安全性和有效性而设立的临床试验中，让患有异质性癌症疾病的患者参与其中，可能会导致不良的临床结果。因此，开发控制纳米粒子分布和运输的体内监测的创新方法，将为该领域的所有研究人员提供良好的参考[147]。

高质量的纳米粒子生产并具有可重复性以满足高的制造实践标准，是纳米医学发展的一个主要挑战。因此，有一些经 FDA 批准的纳米医药因生产问题而停产。2017年，用于治疗淋巴瘤性脑膜炎的注射用纳米药物DepoCyt 的生产被Pacira Pharmaceuticals停产，原因是其制造过程中存在未知的技术问题[147]。

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纳米医学的未来