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后来做了郡督邮，在押解犯人的途中，因同情而放走犯人。自己也被迫逃亡北地郡。后来遇到大赦，马援就在当地以放马养牛为生。因为马援为人讲义气又豪爽，不断有人前来从四方投奔他。渐渐的就有几百户人家供他役使。马援不止种田放牧是一把好手，而且经营有方，在他的经营下，他的财产就增加到了牛、马、羊有几千头，谷物有数万斛之多。可能他又不甘于平淡，对着这些田牧长叹：“凡是从农牧商业中所得到的财产，贵在能施救济于人，否则就不过是守财奴罢了！”于是，把他的财产都分给了需要救济的人，自己则过着清简的生活。投靠光武帝刘秀，深受重用

后来，各地义军蜂拥而起，马援也坐不住了，先是投靠王莽，王莽失败后又投靠隗嚣，有一次出使光武帝刘秀那，被光武帝气质折服。就投效了刘秀的麾下。后隗嚣听信部下挑拔意图反叛，马援再三劝阻无效后，领兵出战，打败隗嚣，从此以后深受刘秀的赏识。

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公元35年，刘秀任命马援为陇西太守，派步骑三千在临洮击败了先零羌，后挥师追击其他零散的羌族落，取得一定的胜利。光武帝刘秀非常高兴，赏赐了他几千头牛羊，马援全部分给了手下人。

公元41年，马援被征为虎贲中郎将。

公元43年，马援斩杀征侧、征贰，传首洛阳，被封为新息侯，任伏波将军，食邑三千户，同年出征岭南，取得大胜，此战之后，刘秀赐马援兵车，朝见时位九卿。

公元45年，马援率三千骑兵兵出高柳，先后巡行雁门、代郡、上谷等地，北击乌桓。

“马革裹尸”的由来

公元48年，武陵五溪（今湖南、贵州交界）蛮夷造反，六十二岁的马援不顾体弱多病，主动向刘秀请战。

由于马援名气很大，蛮夷们一听马援带兵出征的消息，立即就逃跑了。马援到达五溪后，一连打了几个胜仗，但这个地方很荒凉，很多人中了瘴气病死了，马援身体本来就有病，加上这些病得反而更重了。在壶头山又遭到蛮夷的伏击，进攻受挫。偏在这个时候，又出了个叛徒——耿舒，他写信给朝廷的哥哥耿龛告黑状，说汉军平叛失利，是因马援年老体弱指挥失误，而且自南下以来整日是吃喝嫖赌， 不问战事。耿龛把信交给刘秀，刘秀大怒，派中郎将梁松到军中监军。

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梁松的父亲和马援是朋友，马援生病时，梁松前来探望，梁松在床下拜见，但被马援没有回礼，这让梁松很没面子，梁松仗着是皇亲国戚，一向是横行无忌的，对别人没有礼貌，马援以前就教训过他。梁松早就想好好收拾一下马援，以出往日怨气。他逮着这个机会，正好在报告中诬陷马援，说马援指挥不当，吃喝嫖赌，还贪污，一路上抢掠大量的金银珠宝，用马车拉着走。其实这所谓的“金银珠宝”只不过是马援常吃的用来治疗筋骨风湿、避除邪风瘴气的一种野果。正好马援猝死在军中，死无对证。但刘秀听信了谗言，下令夺了马援的封爵。平冤昭雪

马援的尸体不敢运回家安葬，只得随意买了点地，草草埋葬了。他的亲友谁也不敢到马家吊唁，场景十分凄凉。葬完马援后，他的妻子儿女侄子到朝廷请罪。刘秀拿出梁松的奏折给他们看，马援的夫人知道事情原委后，先后六次向皇帝上书，申诉冤情。刘秀才命令安葬了马援，这位老当益壮的将军才没有抱恨黄泉。

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公元57年，刘秀去世后，汉明帝即位，为马援进行了平反：一是：严惩梁松 二是：为马援建庙修墓三是：亲自题写金匾“马革裹尸”派人送到马家四是：将“马革裹尸”谱成曲子，规定汉军出征前，要高唱三遍，以鼓舞士气。

公元78年，汉章帝派五官中郎将持节追加册封，谥马援为忠成侯。