多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，发生率约占所有血液系统恶性肿瘤的10%，其死亡率约占血液系统恶性疾病死亡事件的20％。
套细胞淋巴瘤（MCL）占全部非霍奇金淋巴瘤(NHL)的6%，是一种血液癌症，临床上被认为是一种侵袭性癌症，这意味着它可以迅速生长和扩散。套细胞淋巴瘤最常见的表现是淋巴结肿大，经常伴随全身症状。几乎70%病人在诊断时已是Ⅲ期或Ⅳ期病变，治疗方法困难。
2003年，美国FDA批准VELCADE用于治疗多发性骨髓瘤（浆细胞癌）的成年患者。
2006年，美国FDA批准VELCADE用于治疗成人套细胞淋巴瘤（淋巴结癌）患者。
2008年，美国FDA批准VELCADE用于多发性骨髓瘤一线治疗药物。
商品名：VELCADE（万珂）
英文名：Bortezomib（硼替佐米）
规格：3.5mg
厂家：日本武田制药
美国获批：2003年
图注：国内上市版万珂
适应症
用于治疗至少接受过两种治疗且在最近一次治疗中疾病进展的多发性骨髓瘤患者。
用于治疗至少接受过一种复发或难治性套细胞淋巴瘤的患者，
用法用量
VELCADE可通过静脉注射（进入静脉）或皮下注射（皮肤下）给药治疗。
两种适应症成人单药推荐剂量为
单次注射1.3mg/m²，每周注射2次，连续注射两周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。然后重复此方式进行一个6周期的治疗。
注：套细胞淋巴瘤患者治疗最多可重复6个周期
图注：多发性骨髓瘤推荐方法图
图注：套细胞淋巴瘤推荐方法图
剂量调整
外周神经病症状和体征的严重程度
1级：(感觉异常或者反射丧失)，不伴有疼痛或者功能丧失 不改变剂量
2级：2级或者伴有疼痛（功能障碍，但不影响日常生活） 剂量降至1.0mg/m²
3级：3级或者伴有疼痛（不影响日常生活）暂停本品的治疗直至毒性缓解后恢复本品的的治疗，剂量降至0.7mg/㎡，并且改为每周注射一次
4级：（永久的感觉丧失，功能障碍） 停止本品的治疗
当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性(不包括上面讨论的神经病)时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25%（例如1.3mg/m²降低到1.0mg/m²；1.0mg/m²降低到0.7mg/m²）。
药物机理
VELCADE是一种蛋白酶体抑制剂的药物，蛋白酶体是一种大型蛋白质复合物，可降解泛素化的蛋白质，泛素——蛋白酶在细胞内的稳态方面起重要作用。蛋白酶体的功能是分解健康和癌细胞中的蛋白质，VELCADE通过阻止或减慢细胞内蛋白酶体的作用发挥其作用。
MM临床试验
01 未接受过治疗
这是一项前瞻性，国际，随机，开放标签的临床试验研究，共招募了682例先前未接受过治疗的多发性骨髓瘤患者，且不符合干细胞移植条件。包括患有患有肾功能障碍或糖尿病人群。
按1:1比例随机分配至VELCADE+美法仑+泼尼松组（344名，1.3mg/m²，9mg/m²，60mg/m²） VS 美法仑+泼尼松组（338名，9mg/m²，60mg/m²）。最多进行9个周期的治疗（约54周），治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
患者基线状态：患者中位年龄71岁（48—91岁）；男性50%，白人88%；所有患者的卡诺夫斯基机能状态得分中位数80（60—100）；63%的患者患有lgG，25%的患者患有lgA ，8%的患者患有轻链骨髓瘤；中位血红蛋白为105g/L。
试验结果显示，VELCADE组与对照组疾病进展时间为20.7个月 VS 15个月。其中，VELCADE治疗组中部分患者在第6周时便有效果益处。
图注：两组疾病进展对比图
两组中位无进展生存期（mPFS）为18.3个月VS 14个月。中位随访36.7个月后，两组中位总生存期（mOS）为 NR（未达到） VS 43.1个月。
在预先指定的中期分析中（中位随访 16.3个月），VELCADE组的联合治疗显著提高了患者的进展时间，无进展生存期，总体生存率和缓解率。
后来预先对总体生存进行了分析（中位随访36.7个月），VELCADE组的联合治疗仍具有统计学上显著的生存获益。
在最新的总生存分析5年中（中位随访60.1个月），VELCADE组中位总生存期为56.4个月（4.7年），对照组中位总生存期为43.1个月（3.5年）。
不良反应
在安全性方面，VELCADE常见不良反应（发生率≥20%）有血小板减少症（48%），中性粒细胞减少（47%），周围神经病变（46%），恶心（39%），腹泻（35%），神经痛（34%），贫血（32%），白细胞减少症（32%），呕吐（26%），疲劳（25%），便秘（23%）。
02 先前接受过治疗
VELCADE与地塞米松的比较是一项前瞻性3期，国际随机，分层，开放标签的临床试验，共招募了669名复发性多发性骨髓瘤患者，这些患者都进行过1至3次治疗。试验研究旨在确定VELCADE是否可以改善患者的生存时间。
将他们随机按1:1比例分配至VELCADE组（333名）或 地塞米松组（336名）。
患者基线特征：分配至VELCADE组的33名患者中位年龄62岁（33—84岁）；56%男性，44%女性；90%高加索人，6%黑人，4%其他种族人；13%卡诺夫斯基状态评分≤70；32%血红蛋白＜100g/L；6%血小板计数＜75×10 9/L；60%的患者患有lgG，23%的患者患有lgA ，12%的患者患有轻链骨髓瘤。
试验结果显示，VELCADE组与对照组总体生存时间（死亡率）15%（333名中51名） VS 25%（336名中84名）。
VELCADE组与对照组315名和312名患者中，VELCADE组CR（完全反应率）6%（20名），对照组为＜1%（2名）；PR（部分反应率）32%（101名），对照组17%（54）名。VELCADE组CR+PR为38%，对照组为18%。
VELCADE组44%（333名中147名）出现疾病进展，对照组则为58%（（336名中196名）。
图注：两组疾病进展对比图
不良反应
在安全性方面，VELCADE常见不良反应有恶心（52%），腹泻（52%），疲劳（39%），周围神经病变（35%），血小板减少症（33%），便秘（30%），呕吐（29%），厌食症（21%），发热（20%），感觉异常（19%），贫血（19%），头痛（19%）。
套细胞淋巴瘤临床试验
01 未接受过治疗
VELCADE对于487例先前未接受过治疗的套细胞淋巴瘤（II，III或IV期）的成年患者进行了一项随机，开放标签的3期临床研究，这些患者不符合或未考虑进行骨髓移植，且伴有肾功能障碍人群。
所有患者按1:1比例随机分配至VcR-CAP组（243名，包括VELCADE，利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松）与R—CHOP组（244名，包括利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素和泼尼松）。评估是否可以改善患者无进展生存期（PFS）。
VcR-CAP治疗组的患者在第1、4、8和11天（休息日12至21天）静脉注射VELCADE（1.3 mg / m²）；第1天使用利妥昔单抗（375 mg / m²）；环磷酰胺（750 mg / m²）；阿霉素（50 mg / m²）；治疗周期21天，第1天到第5天使用泼尼松（100 mg / m²）。对于在第6周期首次记录有反应的患者，允许再进行两个治疗周期。
患者基线特征：招募患者中位年龄66岁，74%男性，66%白人，32%亚裔；69%的患者MCL骨髓穿刺或骨髓活检阳性；54%的患者国际预后指数（IPI）得分为3或更高；76%的患者疾病IV期。
试验结果显示，中位随访40个月后，在无进展生存期（PFS）方面，VcR-CAP组与对照组中位PFS对比为25个月 VS 14个月；VcR-CAP组CR（完全缓解率）为44%，对照组为33%；VcR-CAP中位OS为91个月（7年半） VS 56个月（4年半）。
图注：MCL试验结果图
中位随访78.5个月，与对照组相比，VcR-CAP无进展生存期在统计学上仍然显著延长。
不良反应
在安全性方面，VELCADE常见不良反应有中性粒细胞减少（87%），血小板减少症（72%），白细胞减少症（48%），贫血（44%），周围神经病变（30%），淋巴细胞减少症（28%），发热（20%）。
02 先前接受过治疗
在一项开放性，单臂，多中心的临床研究中评估了155名复发或难治性套细胞淋巴瘤的安全性和有效性，这些患者之前至少接受过一种治疗。
患者基线特征：招募患者中位年龄65岁（42—89岁）；81%男性，92%白人；75%的患者患有一个或多个结外疾病部位，77%的患者疾病IV期。
试验结果显示，ORR（客观缓解率）为31%，其中CR（完全反应率）6%，PR（部分反应率）23%。中位DOR（持续反应时间）9.3个月。
图注：MCL试验结果图
图注：印度NATCO药厂生产的3.5mg硼替佐米
图注：印度Mylan药厂生产的2mg硼替佐米
End
【重要提示】 万珂——硼替佐米信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！
