唐贞观后期，唐太宗想亲征高丽，从贞观十八年(644年)秋开始，即调集军资粮草和招募军士，积极进行战争准备。薛仁贵就到将军张士贵处应募，被收为部属。不久，唐太宗亲征高丽，张士贵军行至安地时，郎将刘君印为当地武装所围，薛仁贵闻讯后，单骑前往营救，击斩敌将，系其头于马鞍，降伏余众，救君印回营。从此，薛仁贵名闻三军。

贞观十九年(645年)，四月，唐军前锋进抵高丽，不断击败高丽守军，六月，至安市，高丽莫离支遣将高延寿率军20万依山驻扎，抗拒唐军。唐太宗视察地形后，命诸将率军分头进击。这时，薛仁贵自恃骁勇强悍，想立奇功，即穿上异于众人的白色衣甲，手持方天戟，腰挎两张弓，大呼陷阵，高丽将士纷纷倒伏，杀开一条血路。唐军随之继进，高丽军被打得大败。站在高处观战的唐太宗望见，战后特召见薛仁贵，赐马二匹，绢40匹，生口10人为奴，并提升为游击将军，云泉府果毅，职守皇宫玄武门(北门)。及唐征高丽还军，唐太宗还特对薛仁贵说：“朕旧将皆老，欲擢骁勇付之外事，莫如卿者。朕不喜得辽东，喜得虎将。”并加封薛仁贵右领军郎将。

征高丽后到唐高宗时期，薛仁贵一直守卫玄武门。永徽五年(654年)，唐高宗行幸万年宫(在今陕西麟游县西)，第一天夜里就遇山洪暴发，直冲万年宫北门，卫士们见水势凶猛各自散去。而薛仁贵登门向宫内呼叫水至，唐高宗听到喊叫，急忙出宫跑到高处。当唐高宗回头看时，大水已经涌进了他的寝殿。躲过大难，唐高宗感激薛仁贵，特赐薛仁贵御马一匹。

显庆三年(658年)，唐高宗命程名振征讨高丽，以薛仁贵为其副将。薛仁贵于贵端城(位于今辽宁浑河一带)击败高丽军，斩首三千余级。第二年，薛仁贵又和梁建方、契必何力等，与高丽大将温沙门战于横山。当时，薛仁贵手持弓箭，一马当先，冲入敌阵，所射者无不应弦倒地。接着，又与高丽军战于石城，遇善射敌将，杀唐军十余人，无人敢当。薛仁贵见状大怒，单骑突入，直取敌将。那个敌将慑于薛仁贵勇武，来不及放箭，即被薛仁贵生擒。不久，薛仁贵与辛文陵在黑山击败契丹，擒契丹王阿卜固以下将土，战后他因功拜左武卫将军，封河东县男。

龙朔元年(661年)，一向与唐友好的回纥首领婆闰死，继位的比粟转而与唐为敌。唐高宗诏郑仁泰为主将，薛仁贵为副将，领兵赴天山击九姓回纥。临行，唐高宗特在内殿赐宴，席间唐高宗对薛仁贵说;“古善射有穿七札者，卿试以五甲射焉。”薛仁贵应命，置甲取弓箭射去，只听弓弦响过，箭已穿五甲而过。唐高宗大吃一惊，当即命人取坚甲赏赐薛仁贵。

郑仁泰、薛位贵率军赴天山后，回纥九姓拥众十余万相拒，并令骁勇骑士数十人前来挑战。薛仁贵临阵发三箭射死三人，其余骑士慑于薛仁贵神威都下马请降。薛仁贵乘势挥军掩杀，九姓回纥大败，所降全部坑杀。接着，薛仁贵又越过碛北追击败众，擒其首领兄弟三人。薛仁贵收兵后，军中传唱说：“将军三箭定天山，壮土长歌入汉关。”从此，回纥九姓衰败，不再为边患。

乾封元年(666年)，高丽莫离支泉盖苏文死，其于泉男生继位，但为其弟泉男健驱逐，特遣使者向唐求救。唐高宗派庞同善、高品前去慰纳，为泉男健所拒，于是，唐高宗命薛仁贵率军援送庞同善、高品。行至新城，庞同善为高丽军袭击，薛仁贵得知后，率军及时赶到，击斩敌首数百级，解救了庞同善。庞同善、高品进至金山，又为高丽军袭击，薛仁贵闻讯后，率军将高丽军截为两断奋击，斩首5000余级，并乘胜攻占高丽南苏、木底、苍岩二城，与泉男生相遇。对此，唐高宗特下诏慰勉薛仁贵。接着，薛仁贵又率两千人，进攻高丽重镇扶余城，这时，部将都以兵少，劝他不要轻进。薛仁贵说：兵“在善用，不在众”，于是率军出征，这次战役，他身先士卒，共杀敌万余人，攻拔扶余城，一时声威大振，扶余川40余城，纷纷望风降附。这时，唐又派李绩为大总管由他道乘机进攻高丽。薛仁贵也沿海继进，与李绩合兵于平壤城，高丽降伏。之后，唐高宗命薛仁贵与刘仁轨率兵二万留守平壤，并授薛仁贵为右威卫大将军，封平阳郡公，兼安东都护。薛仁贵受命后，移治平壤新城。他任安东都护期间，抚爱孤幼，存养老人，惩治盗贼，擢拔贤良，褒扬节义之士，高丽士民安居乐业。