疾病别名：Krause-Kivlin syndrome, Krause-vanSchooneveld-Kivlin syndrome, Peters anomaly-short limb dwarfism syndrome,Peters-plus syndrome, Peters'-plus syndrome, Peters' plus syndrome
疾病简介Peters plus综合征是一种会导致眼部异常、身材矮小、发育迟缓、唇∕颚裂及特殊颜面外观等症状的遗传性疾病，此症极为罕见，目前全球的案例报告少于80人，发生率至今还无法准确评估。此症所引发的眼部疾患通常是眼内腔充满液体的前房部位异常所致。前房 (anterior chamber) 是由角膜、虹膜、瞳孔区晶状体、睫状体前部共同围成的腔隙。最常见于Peters plus综合征的眼部疾患为彼得氏异常 (Peters anomaly)，以先天性角膜中心浑浊 (central corneal opacification)、角膜后表面变薄(thinning of the posterior cornea)、虹膜角膜黏连 (iridocornealadhesions) 等病灶表现，导致患者视力模糊，Peters plus综合征即是同时具有 “彼得氏” 异常 “加上” 其他上述典型的身体特征或症状。此外，患者也可能出现白内障、青光眼或其他水晶状体异常症状。这类眼部疾患的严重程度因人而异，即使是同一家族中的患者，也可能有不同的眼部症状。所有Peters plus综合征患者都有身材矮小的问题，出生时身长通常低于平均值，成年后，男性患者身高约在141~155公分，女性则约在128~151公分，患者的上肢、手指、脚趾也不成比例地较一般人为短。患者通常有前额突出、眼睛细长、人中较长、如丘比特弓样上唇、颈部较宽等外观特征，约有一半的患者可能出现唇裂，其中有些患者则同时伴有颚裂的情况。患者在智力发育上可能为正常，也可能有轻度、中度或重度障碍；有些成年患者认知功能正常，但约有80%的患者在孩提时可能面临发育迟缓问题，而生理方面症状的严重程度，无法用来预测发育迟缓的程度。其他症状如心脏缺损、结构性脑部异常、听力障碍、甲状腺功能低下、肾脏或生殖系统异常则较少见。
致病机转Peters plus综合征是因B3GALTL基因突变所导致的疾病，此基因位在第13对染色体上，功能在于提供制造葡萄糖基转移酶(beta-1,3-glucosyltransferase, B3Glc-T) 的指令，此酶参与将蛋白质糖化的复杂过程 (将糖分子接到蛋白质上)，使蛋白质能行使各种不同的功能。大部分B3GALTL基因突变会导致B3Glc-T酶形态变短而失去功能，使蛋白质糖化作用无法进行，但目前学界还不清楚B3Glc-T酶失去功能与Peters plus综合征典型症状间的关联。
遗传模式目前认为Peters plus综合征为常染色体隐性遗传，第13对染色体中两条染色体上的B3GALTL基因需同时发生突变才会致病。通常患者的父母为疾病携带者，各带一个突变的B3GALTL基因但不会显现疾病症状，其子女有1/4的机率会因为遗传到两个突变基因而致病，1/2的机率和父母一样为带有一个突变基因的带因者，也有1/4的机会两条第13对染色体上的B3GALTL基因皆正常。
临床特征与症状
眼部疾患
Peters plus综合征对眼睛的影响通常是双侧性的，最常见的眼内腔前房区域缺损为「彼得氏异常」，临床上可观察到角膜中心浑浊、角膜后表面变薄、虹膜角膜黏连等症状。彼得氏异常可分为症状轻微的第一型及症状严重的第二型，轻微的前房区异常可能不会导致视觉障碍，而严重的第二型患者通常合并白内障、先天性青光眼等晶状体异常，患者视觉的预后差；此外，也有一些Peters plus综合征患者出生时并没有白内障或青光眼，而是在年纪稍长后才出现这类症状。其他非特定于眼睛前房区域的症状，如间叶组织发育不全 (mesenchymal dysgenesis)、虹膜缺损 (iriscoloboma) 等，也可能发生。Peters plus综合征所造成的眼科症状因人而异，即使是同一家族中的Peters plus综合征患者，也可能观察到不同的症状。
生长发育
Peters plus综合征患者典型会有肢近端型 (rhizomelic limb) 生长迟缓的情况，此情况通常于产前即会发生，但患者出生时身长未必会小于第3百分位，成年患者平均身高为女性128~151公分、男性141~155公分。
认知发育
约有78~83%的患孩可能出现发育迟缓问题，而成年患者的认知功能可能正常，或有轻重程度不一的智能障碍。曾有数个案例被诊断出有典型的自闭症，但Peters plus综合征患者的行为表现，至今尚未被完整地描述。
颜面特征
Peters plus综合征患者典型的颜面外观为具有前额突出、眼睛细长、人中较长、如丘比特弓样上唇等特征，这些颜面部特征未必会全部表现。45%的患者可能患有唇裂症状，而33%患者则同时伴有颚裂的情况。大于1/3的患者可能会有耳前瘘管 (preauricular pits) 等耳朵部位的异常，约3/4的患者则有较宽的颈部。
其他症状
* 先天性心脏病：小于1/3的患者可能患有房间隔缺损、室间隔缺损、主动脉副心瓣狭窄、肺动脉瓣狭窄、二尖瓣型肺动脉瓣疾病等症状。
* 泌尿生殖系统异常：约10~19%的患者可能有泌尿系统异常症状，如肾积水、重复肾及双套输尿管、肾脏发育不全、多囊性肾脏发育不良等。
* 结构性脑部异常：如胼胝体发育不全、脑积水等，曾有两位怀疑为Peters plus综合征的患孩出现小脑发育不全症状，其中一位同时患有胼胝体发育不良。
* 其他：有3位患者被描述患有先天性甲状腺功能低下；少数患者患有传导性听障，可能与颚裂有关，但此症状并非诊断Peters plus综合征时重要的临床依据。
围产期合并症
胎儿罹患Peters plus综合征可能增加流产或死产的风险，根据临床统计的结果，患孩的父母再次经历流产或死产的发生率为37%；此外，有18.6%的个案曾发生羊水过多的情形。罹患此症的新生儿可能因心脏衰竭或其他不明原因死亡。
诊断Peters plus综合征一般是依据临床症状及分子遗传检测结果来诊断。B3GALTL基因是现阶段已知唯一与Peters plus综合征有关的基因，到目前为止，大部分的患者在B3GALTL基因特别容易发生突变的区域 (hot spot) 可找到同时具有两个intron 8 (c.660+1G>A) 之剪接突变 (splicemutation)。
临床诊断
目前临床上对于Peters plus综合征尚未建立常规的诊断标准，但若患者出现以下症状，基本上可怀疑为Peters plus综合征：
* 眼内腔前房区异常 (Anterior chamber anomalies of the eye)
* 不成比例的身材矮小 (Disproportionate short stature)
* 特殊颜面外观 (Characteristic facial features)
* 唇∕颚裂 (Cleft lip/palate)
* 程度不一的心智迟缓 (Variable psychomotor delay)
分子遗传诊断
* 序列分析 (sequence analysis)：建议先筛检B3GALTL基因是否具有最常见的c.660+1G>A突变，再进一步分析B3GALTL基因编码序列 (coding sequence) 剩余的部分。
* 缺失∕重复分析 (deletion/duplicationanalysis)：若基因序列分析无法找到致病的突变点，可进一步尝试利用缺失∕重复分析方法，以找出B3GALTL基因是否具有片段缺失。曾有两个Peters plus综合征案例经分析后发现B3GALTL基因具有大片段的基因缺失。
治疗与照护
诊断评估
* 进行完整的眼科评估，包含眼科超声检查，以及针对Peters plus综合征好发的眼部疾患做相关检查。
* 进行生长激素刺激试验 (Growth hormone stimulation testing)，以评估生长迟缓治疗的可行性。
* 针对婴幼儿患者，应进行适当的早期发展疗育评估。
* 以心脏超声检查检视患者是否有先天性心脏缺损。
* 以腹部超声检查检视患者的肾脏是否有异常。
* 以颅部超声检查呈现出患者的颅内影像，或利用计算机断层扫描 (CT)、核磁共振造影 (MRI) 来检视患者是否有脑积水或其他结构性的脑部异常。
* 未接受新生儿筛检先天性甲状腺低能症 (congenital hypothyroidism) 的患者，应进行甲状腺功能检测。
* 有颚裂或语言发育迟缓的患孩，应进行听力检测。
治疗照护
* 眼部疾患：为了维持患者的视力，通常需进行手术治疗。针对新生儿严重的双侧角膜浑浊，可考虑在3~6个月大以前进行角膜移植 (穿透式眼角膜整形术∕penetrating keratoplasty) 以预防弱视；情况较轻微的患者，可进行简单的手术改善虹膜角膜黏连的情况；此外，每3个月需持续由儿童眼科医师追踪照护弱视或青光眼等问题。彼得氏异常所导致的先天性青光眼，在治疗上较一般先天性婴幼儿型青光眼困难，经手术及医疗照护后，有32%的患者可维持适当眼压，但弱视及手术后并发症等情况仍会影响长期视力发展。此外，患者应避免接触类皮质激素 (corticosteroid) 等可能引发青光眼的物质。
* 认知发展：患孩应定期作发展评估，如有发育迟缓问题，应进行早疗及复健课程。
* 其他治疗照护原则为针对既有症状或预期性症状予以治疗或预防。
