红细胞生成刺激剂（ESAs）是临床上治疗肾性贫血的常用药物，目前可供临床医师选择的有短效 ESAs 和长效 ESAs。短效 ESAs 在我国已广泛使用，历史悠久，国内外有众多指南共识。长效 ESAs 具有半衰期长、输注频次低、患者治疗依从性好等优势，近年来临床研究取得重要进展，但是尚缺乏长效 ESAs 临床规范使用的指导意见。
为此，中国非公立医院协会肾病透析专业委员会组织相关专家制定了《长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识》，主要介绍了长效 ESAs 的分类、作用机制与药效学特点，在肾性贫血治疗中应用的适应证、时机、方案，特殊人群应用，不良反应及处理等，以指导长效 ESAs 类药物在肾性贫血治疗中的规范化使用。
长效 ESAs
分类、药物特点
1）新型红细胞生成刺激蛋白（NESP）
通用名为达依泊汀 α，是全球首个上市的长效 ESAs 制剂。其利用重组 DNA 技术对依泊汀 α 的分子结构加以改造，在原来 Asn24、Asn38 和 Asn83 糖基化位点基础上，分别在 Asn30 和 Asn88 位点上新增了两个 N 连接的糖基化位点。
2）甲氧基聚乙二醇红细胞生成素 β
一种持续性 EPO 受体激动剂（CERA）。CERA 是在完全糖基化的依泊汀 β 赖氨酸 N 末端氨基或 ε 氨基通过酰胺键连接 1 个甲氧基聚乙二醇链进行修饰。
聚乙二醇化的依泊汀 β 一方面通过增加药物相对分子质量（60000）从而降低肾脏清除率，另一方面可通过产生空间位阻效应，使修饰物免受蛋白酶水解，增加其稳定性，两者协同降低了药物的总清除率，显著延长了药物半衰期。
3. 促红细胞生成素模拟肽（EMP）
EMP 是一种化学合成模拟 EPO 的环状小分子肽，能够与细胞表面的 EPO 受体特异性结合，在体内外发挥与 EPO 相似的生物学效应。由于 EMP 在结构上与内源和重组 EPO 分子不同，与内源 EPO 无交叉抗原性，因此可以很大程度上减少抗 EPO 抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的发生。
ESAs 临床应用
推荐意见
1
治疗对象
1）推荐长效 ESAs 用于治疗非透析依赖 CKD 患者合并的肾性贫血（1A）。
2）推荐长效 ESAs 用于治疗透析依赖 CKD 患者合并的肾性贫血（1A）。
3）建议对于短效 ESAs 低反应的肾性贫血患者，可使用长效 ESAs 进行治疗（2C）。
2
治疗时机及靶目标
1）推荐长效 ESAs 治疗肾性贫血的起始治疗时机为 Hb<100 g/L（1C）。
2）推荐长效 ESAs 治疗肾性贫血时，Hb 靶目标维持 ≥110 g/L，但不超过 130 g/L（1A）。
3
治疗方案
1）根据 CKD 患者治疗前 Hb 水平和临床情况决定长效 ESAs 的起始治疗剂量（1D）。
2）推荐对于 ESAs 初治的患者，达依泊汀 α 的起始剂量可给予固定剂量（20 μg）或根据体重计算（0.45 μg/kg），1 次/周，皮下或静脉注射；CERA 的起始剂量为 0.6 μg/kg，1 次/2 周，皮下或静脉注射；培莫沙肽的起始剂量为 0.04 mg/kg，1 次/4 周，皮下注射（1A）。
3）推荐对于正在使用短效 ESAs 治疗的患者，可根据目前短效 ESAs 的使用量按比例直接转换为长效 ESAs（1A）。
4）建议根据长效 ESAs 初始治疗期间 Hb 水平的上升速度以及维持治疗期间 Hb 水平的稳定性进行个体化剂量调整，将 Hb 水平维持于 110～120 g/L，Hb 的增长速度控制在每 4 周 10～20 g/L 以内（2D）。
4
治疗过程中铁代谢指标的监测和铁剂的应用
1）推荐在使用长效 ESAs 治疗前和治疗期间，定期检测 SF、TSAT 等铁代谢相关指标，至少每月检测 1 次，而对于贫血维持治疗阶段或Hb较为稳定的患者，至少每 3 个月检测 1 次（1C）。
2）在长效 ESAs 治疗期间，应维持 SF 200~500 μg/L，TSAT 20%~50%（2B）。
长效 ESAs
在特殊人群中的应用
推荐意见：在儿童、老年人群、肝功能不全、肾移植术后、肿瘤等特殊人群肾性贫血的治疗中，可考虑使用长效 ESAs（2B）。
1
儿童患者
关于长效 ESAs 在 CKD 儿童中应用的临床研究相对较少，尤其在中国 CKD 儿童中使用长效 ESAs 的安全性及有效性尚未明确。
结合现有研究证据，在 1～18 岁的 CKD 患儿中，对于 ESAs 初治者，建议达依泊汀 α 的起始剂量为 0.45 μg/kg，1 次/周，在非透析的 CKD 儿童中，可延长给药间隔，给予 0.75 μg/kg，1 次/ 2 周，与成人 CKD 推荐用量一致。而对从短效 ESAs 转换到达依泊汀 α 治疗的儿童，起始剂量可按照短效 ESAs ：达依泊汀α 240∶1 进行剂量转换。
欧美 2 项多中心、开放标签、Ⅱ期临床研究分别纳入了 6～17 岁和 3 个月 ~ 18 岁正在接受其他 ESAs 治疗的 CKD 儿童，研究结果显示，调整为 CERA 后仍能安全且有效维持Hb在靶目标水平内。基于以上研究，在 3 月龄至 18 岁以下的 CKD 儿童中，对从短效 ESAs 或达依泊汀 α 转换为 CERA 治疗的儿童，建议按照以下公式确定：起始剂量 = 每月短效 ESAs 的使用总量（IU）/125，或每月达依泊汀 α 使用总量（μg）/0.55，用药频率为每 4 周 1 次。
2
老年患者
65 岁以上患者可无需调整起始剂量。国内外关于各种长效 ESAs 的 RCT 研究中，均包含 65 岁以上老年人群，部分研究中这一比例超过 50%，且老年患者与年轻患者之间未观察到明显的安全性或疗效的差异。
老年 CKD 患者通常合并多种心血管疾病，血栓栓塞等不良事件发生风险相对较高，因此，在使用长效 ESAs 时需进行个体化调整。
3
肝功能损害患者
达依泊汀 α 主要通过肝脏代谢清除，所有达依泊汀 α 的研究中均排除了合并活动性肝病的患者，因此，目前没有肝功能受损患者的使用数据，建议合并肝功能损害的 CKD 患者慎用达依泊汀 α 。
一项非随机、多中心、小样本研究指出严重肝功能损害不会影响 CERA 的药代动力学，故对于合并肝功能损害的 CKD 患者，理论上使用 CERA 时可无需调整使用剂量。
关于培莫沙肽在肝功能受损患者中的应用，一项群体药代动力学模型分析指出，轻度肝功能损害不会影响培莫沙肽的稳态暴露，但其在临床实践中的意义尚不明确，需开展进一步的研究。
4
肾移植术后患者
肾移植术后贫血患者可无需调整起始剂量。肾移植术后贫血发生率高达 30%～40%，与移植肾失功和全因死亡风险增加密切相关。
一项 RCT 研究和一些小样本观察性研究，证实了达依泊汀 α 和 CERA 是改善肾移植术后贫血的有效治疗手段。在这些研究中，长效 ESAs 的用药剂量和频率与成人 CKD 的推荐用量基本一致。
5
肿瘤患者
结合现有证据，对于接受骨髓抑制化疗、Hb ≤ 100 g/L 的肿瘤患者，进行个体化风险和获益评估后，可考虑予以达依泊汀 α 治疗，推荐起始剂量为 500 μg 或 6.75 μg/kg，每 3 周 1 次，皮下注射，使用期间需密切监测，个体化调整用药，避免 Hb 水平超过 120 g/L。
长效 ESAs
不良反应及处理
推荐意见：建议使用长效 ESAs 期间，应观察患者是否出现过敏、高血压、血栓栓塞及 PRCA 等不良反应，一经发现应予以积极治疗（1，未分级）。
1
高血压
血压升高是 ESAs 类药物使用过程中最常见的不良反应，现有循证医学证据不足以确定哪类 ESAs 在保持血压水平稳定方面更具有优势。
因此，在使用长效 ESAs 治疗期间，应密切监测血压，必要时采用合适的饮食干预或降压药物来控制血压。对于血压难以控制的患者，建议减少 ESAs 用药剂量或暂停给药。
2
血栓形成
ESAs 类药物治疗后由于红细胞生成增多、红细胞比容增高、血液黏度增加，血栓形成风险增加。
所有 ESAs 在使用期间均有发生心脑血管血栓栓塞的风险，现有循证医学证据尚不能明确何种 ESAs 在减少血栓栓塞事件上具有优势。
故在临床实践中，使用长效 ESAs 时应密切监测 Hb 的水平，及时调整药物剂量，避免 Hb 升高过快引起心脑血管血栓栓塞事件发生。
3
抗 EPO 抗体介导的 PRCA
PRCA 是 ESAs 治疗期间出现的一种罕见但严重的并发症，发生率为（0.02～0.03）/万人年。这是由于 ESAs 治疗刺激机体产生抗 EPO 抗体，进而与内源性 EPO 发生交叉反应所致。
PRCA 主要表现为ESAs 使用过程中出现的进行性加重的重度贫血，即使加大 ESAs 剂量也难以纠正。
抗体介导的 PRCA 很少可以自限，通常需要积极治疗，免疫抑制剂和肾移植是目前最有效的治疗方法；同时，鉴于抗体可能发生交叉反应，应立即停止当前使用的 ESAs ，且不推荐调整为另一种 ESAs 治疗。
但也有一些病例报道和临床研究指出，使用短效 ESAs 治疗后发生的 PRCA ，给予长效 ESAs 治疗仍有效，未来尚需进一步深入研究。
4
其他
使用长效 ESAs 类药物期间有极少数患者可出现超敏反应，包括过敏症、血管性水肿、支气管痉挛、皮疹以及荨麻疹；重度皮肤不良反应包括水疱、皮肤剥脱反应、多形性红斑、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症。一旦发生上述情况，应立即停止使用。
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
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内容来源：
[1] 中国非公立医院协会肾病透析专业委员会共识专家组. 长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识（2024年版）[J]. 中华肾脏病杂志, 2024, 40(2): 146-157. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20231025-01037.
