楚怀王时期，楚国和秦国的实力已经不可同日而语了。面对虎视眈眈的秦国，楚国有亡国的危险。为了拯救楚国，屈原开始在楚国推行变法。屈原变法取得了不错的成绩，但也动了贵族的利益。

公元前314年，上官大夫上书诬告屈原，导致屈原被楚怀王免去左徒之官，改为担任三闾大夫。

秦国强大之后，对山东六国的生存构成了威胁。苏秦提出了“合纵”策略，劝说山东六国联合起来对抗秦国。秦国为了瓦解六国之前的同盟，秦国丞相张仪提出了“连横”策略。前313年，秦国想攻打齐国，但忌惮齐楚两国的合纵联盟，所以派张仪前往楚国游说楚怀王。张仪劝说楚怀王和齐国断交，和秦国结盟，秦国将赠送楚国600里土地。楚怀王贪图便宜，同意了。

齐楚两国断交后，张仪食言了，只愿意给楚国6里土地。楚怀王非常气愤，不顾屈原等大臣的劝说，要执意派兵攻打秦国。秦国联合齐国一起攻打楚国，打败楚国，抢走了楚国的汉中等地。

前312年，楚怀王再次不顾大臣的反对，派兵攻打秦国，但又一次被秦国击败，只能割地求和。

两次惨败于秦军后，楚怀王才认清现实，他重新启用屈原，派屈原出使齐国，和齐国修复关系。

公元前311年，秦国派兵攻打楚国，夺取了楚国的召陵。击败楚国之后，秦惠文王为了安抚楚国，提出愿意归还半个汉中给楚国，和楚国结盟。这是一件好事，但楚怀王对张仪恨之入骨，不要汉中，要求秦国将张仪给他就可以。张仪为了秦国的利益，以身入局，主动来到了楚国。

来楚国之前，张仪用重金贿赂了楚怀王的宠臣靳尚、宠妃郑袖等人。到楚国之后，楚怀王让人将张仪囚禁了起来，准备杀掉张仪。靳尚说，如果杀掉张仪，天下人会鄙夷楚怀王。楚怀王此举也会得罪秦国，让秦国找到理由讨伐楚国。楚怀王后悔自己的做法，选择将张仪释放了出来。

恢复自由后，张仪劝说楚怀王将楚国公子送到秦国，让秦国将王子送到楚国做人质，秦楚两国结盟。张仪此举是想破坏齐楚等国的“合纵”联盟。屈原看透了张仪的险恶用心，劝说楚怀王即便不用鼎镬煮杀张仪，也不要听信张仪的邪妄之言。楚怀王固执己见，依旧未采纳屈原之言。

同时，在令尹子兰、上官大夫靳尚等人的诽谤诬陷下，楚怀王逐渐不满起了屈原。前304年，楚怀王将屈原流放到了汉北地区。前302年，齐、魏、韩三国攻打楚国，楚国将太子横送到秦国做人质，请求秦国出兵救了楚国。不久后，太子横因私事争斗杀死了秦国一大夫，他因害怕逃回了楚国，这导致秦国两国交恶，秦国开始派兵攻打楚国，让楚国再次陷入麻烦之中。

前299年，屈原已经从汉北流放地回到了朝中。同年，秦昭襄王写信给楚怀王，约他到武关会盟，承诺两国结盟后秦国会将其占领的土地还给楚国。屈原说，“秦是虎狼之国、不可信”，劝说怀王不要去。楚怀王执迷不悟，坚持去武关和秦国会盟。到武关后，楚怀王被秦昭襄王扣押起来。秦王逼迫楚怀王割让巫郡和黔中郡给秦国，遭楚怀王拒绝，其一直被秦王囚禁于秦国。

前296年，楚怀王死于秦国，尸体被送还楚国。楚国人非常悲愤，和秦国彻底绝交。同年，屈原又被楚国流放到江南。他从郢都出发，先到鄂渚，然后入洞庭。前295年，屈原来到了长沙。

前280年，秦派司马错率兵攻打楚国，楚军战败后，被迫割让上庸、汉北地给秦国。第二年，秦派白起率兵攻打楚国，夺取楚国的邪、邓和西陵。前278年，白起率兵攻破楚国都城郢都，楚顷襄王带着楚国贵族狼狈地逃到陈城。郢都被攻破后，楚国离被秦所灭也就不远了。屈原悲痛楚军的惨败和国都被敌军被攻破，他也不愿看到楚国灭亡，所以在绝望和悲痛中跳江自杀了。