图1 五年无复发生存率（RFS）和总生存率（OS）是33%和44%

个体化癌症疫苗迎来最后的高潮。2010年，FDA首次批准了一款治疗性癌症疫苗用于晚期去雄抗性前列腺癌。该疫苗是一种自体树突状细胞疫苗，负载由前列腺酸性磷酸酶（pap）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（gm-csf）构建的融合蛋白（pap-gm-csf）。

1.2 十年沉寂：免疫检查点的兴起（2011年-2022年）

然而，随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在过去的十年中陆续获得批准，癌症免疫治疗的重点从个体化癌症疫苗转移到非个体化治疗。ICIs治疗确实对少数癌症患者产生了长期的治疗效果，但仍然需要进一步提高疗效和尽量减少免疫相关毒性，这为后续的联合治疗埋下了伏笔。

1.3 强势崛起：mRNA疫苗实现临床突破！（2023年-至今）

最近，得益于对肿瘤表位免疫原性理解的进展和疫苗技术的改进，人们对所谓的基于新抗原的个体化癌症疫苗概念的兴趣被重新点燃。今年2月，《柳叶刀》报道了新型mRNA癌症疫苗（mRNA-4157）在美国和澳大利亚进行的多机构的2b期研究结果，与Pembrolizumab（PD-1抑制剂，ICIs）单药治疗相比，mRNA-4157治疗联合Pembrolizumab，显著延长了术后高危黑色素瘤患者的无复发生存期，并显示出可控的安全性。

研究者对每个患者的肿瘤基因组进行了测序，并通过使用一种专有算法，建立了潜在的免疫原性肿瘤特异性新抗原。mRNA-4157疫苗是一种个体化的mRNA化合物，含有多达34种不同的患者特异性新抗原。单个疫苗的每个患者的最小目标表位数量为9个，91%的患者接受了编码完整34个表位的mRNA疫苗化合物。

图2 mRNA-4157生产流程

根据一项开放标签的临床2b期试验——KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201所得到的数据。157名患者（101名男性，56名女性）采用联合治疗（n=107）或单药治疗（n=50），平均随访23个月和24个月，该研究达到RFS主要终点，联合组可显著降低患者44%的复发或死亡风险。

图3联合组和单药组的12个月RFS率分别为83.4%和77.1%；联合治疗组和单药组的18个月RFS率分别为78.6%和62.2%。

治疗相关不良事件多为1-2级。联合治疗组和单药治疗组分别有25%、18%患者发生了≥3级治疗相关不良事件，未发生与mRNA-4157相关4-5级事件。联合治疗组（37(36%)）和单药治疗组（18 (36%)）发生免疫介导不良事件的频率相似。

02

研制个体化新抗原癌症疫苗的主要技术

个体化新抗原癌症疫苗的制造过程是一个复杂且个体化的过程，发展到现在通常包括以下步骤：

①肿瘤样本采集：从患者体内获取肿瘤组织样本；

②基因组测序：对肿瘤样本进行基因组测序，以鉴定肿瘤细胞中的独特突变；

③新抗原预测和筛选：使用生物信息学工具和算法，分析基因组测序数据，预测可能产生的新抗原，对预测的新抗原进行筛选，选择最有可能引发强烈免疫应答的新抗原。

④疫苗设计和生产：根据筛选出的新抗原，设计个体化的癌症疫苗，包括选择合适的载体和佐剂，最后使用合适的生产技术，制造出个体化的新抗原癌症疫苗（DNA 疫苗，mRNA 疫苗，多肽/蛋白疫苗，细胞疫苗，工程化病毒/细菌疫苗）。

⑤质量控制：对生产的疫苗进行严格的质量控制，确保其安全性和有效性；

⑥患者接种：将疫苗接种到患者体内，激发免疫系统对肿瘤的攻击；

⑦监测与评估：对患者的免疫应答进行监测和评估，以了解疫苗的效果和安全性。

上述是一个大致的制造过程，实际情况可能会因不同的制造方法和技术而有所差异。

图4 样本采集后进行测序和突变鉴定，接着预测新抗原和确定优先级，设计和生产疫苗，为患者注射个体化多特异性新抗原疫苗，疫苗诱导免疫应答，免疫细胞识别和杀伤肿瘤。

2.1 下一代测序技术是关键

得益于下一代测序技术（NGS）的进步以及成本降低等因素，使得在短时间内获得癌症患者的肿瘤突变信息变得相对容易，肿瘤新生抗原疗法也终于迈出了最关键的一步。

图5 新抗原鉴定方法（转录组测序、外显子测序、LC-MS）

2.2 数字技术与人工智能/机器学习用于筛选新抗原

Moderna的算法能够基于人体外测定数据，高准确度的预测和筛选具有TIL反应性的新生抗原，mRNA-4157就是在此算法下诞生；BioNTech使用数字化的工具，进行新抗原的预测，以及新冠变种的监控与预测。

我们还有可能将AI模型应用于疫苗的设计工作以及递送方式改进。在疫苗靶点设计以及递送方式上利用人工智能对疫苗进行预测打分，从而大大减少前期筛选过程所耗费的时间和精力，而对设计结果的验证又会辅助提高模型的设计准确性，从而螺旋式提升疫苗的靶向性和有效性。

2.3 合成生物学加速实验研究并提高肿瘤疫苗在临床治疗效果

合成生物学方法贯穿整个疫苗研发流程，即利用中心法则与细胞免疫原理，通过人为改变某些步骤，加速新抗原识别与筛选，助力新疫苗的设计，诱使T细胞攻击肿瘤细胞以达到治疗目的。

图6 FOLactis疫苗的全部合成流程

03

个体化新抗原癌症疫苗

复兴之下的危与机

3.1 危：关键问题仍然和40年前一样还未解决

虽然KEYNOTE-942临床研究中显示的数据向好，但其他基于新抗原的免疫疗法还未能显示出临床疗效。那么40年前在自体癌症疫苗时代就被讨论过的许多关键问题，如今我们又得再问一遍：

①需要靶向的最佳抗原是什么？是癌症驱动基因突变的定制化新抗原，独立基因突变的新抗原，还是通常检测到的驱动突变。

②疫苗产品的最佳佐剂是什么？是胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤寡脱氧核苷酸，IFN基因激动剂，还是用多聚赖氨酸和羧甲基纤维素稳定的聚肌苷-多胞苷酸？

③最佳的疫苗疗效方案是什么？剂量、途径、持续时间和时间（佐剂vs新佐剂）。

④哪种ICIs能最好地提高癌症疫苗的疗效？是CTLA-4、PD-1/PD-L1、还是LAG-3。

3.2 危：本身的技术挑战以及竞争产品压缩其生存空间

以新抗原为基础的癌症疫苗存在明显的两个技术挑战，一是选择已证实在肿瘤细胞的MHC凹槽上表达的免疫原性表位，二是为具有低肿瘤突变负荷的患者制作个体化疫苗。

此外，个体化新抗原癌症疫苗很可能会面临严酷的市场竞争。各种针对癌细胞的融合蛋白取得较好的临床效果，如T细胞衔接器和双特异性抗体，以及肿瘤浸润性淋巴细胞治疗的商业化等。

3.3 机：联合用药有望为癌症治疗带来新的突破

抗肿瘤免疫反应最重要的目标是用记忆T细胞持久地对抗癌细胞。在这方面，肿瘤新抗原的特异性免疫治疗是最合理的方法之一，值得进一步探索。比如，癌症靶向疫苗与ICIs的联用，以增强对癌细胞的免疫应答。此外，为了打破免疫耐受，各种重塑肿瘤微环境的手段也应与个体化癌症疫苗治疗相结合。

图7 对患者进行两联或三联治疗可能会更有效地消除肿瘤

ICIs的确显著提高了生存率，但有部分转移性黑色素瘤患者对ICIs治疗无反应或不耐受，这表明ICIs治疗下仍然存在未满足的临床需求。如此，个性化的癌症靶向免疫疗法应该是下一代治疗的发展方向。

写在最后

技术的整合和优化是个体化新抗原癌症疫苗研发的关键，相信随着技术的不断进步，如下一代测序技术、人工智能算法和合成生物学等的发展，个体化新抗原癌症疫苗的研究和应用将会不断取得新的突破。同时，临床试验的开展也将为其安全性和有效性提供更多的数据支持。

参考资料：

1.Terai M, Sato T. Individualised neoantigen cancer vaccine therapy. Lancet. 2024;403(10427): 590-591.

2.Laucius JF, Bodurtha AJ, Mastrangelo JM, Bellet RE. A phase II study of autologous irradiated tumor cells plus BCG in patients with metastatic malignant melanoma. Cancer 1977; 40: 2091–93.

3.Weber, Jeffrey S et al. “Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study.”Lancet (London, England) vol. 403, 10427 (2024): 632-644.

4.Sahin, U., & Türeci, Ö. (2018). Personalized vaccines for cancer immunotherapy. Science (New York, N.Y.), 359(6382), 1355–1360.

5.https://www.modernatx.com/en-AU

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