直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，虽然传统的新辅助放化疗+手术+术后辅助化疗可以较好的控制局部晚期直肠癌的局部复发，但整体保肛率较低、远处转移率较高，且远期生存获益有限。近年来，全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）策略的出现不仅降低了肿瘤复发转移率，也增加了更多保留器官功能的机会，受到广大医生和患者的青睐。
第十三届北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）第十三届年会于 2023 年 6 月 7-11 日在北京顺利召开。「丁香园肿瘤时间」特邀复旦大学附属肿瘤医院夏凡教授针对局部晚期直肠癌全程新辅助治疗新模式为我们带来她的精彩见解。
全程新辅助治疗策略
开启新篇章
早在 2004 年，德国 CAO/ARO/AIO-94 研究就奠定了术前长程新辅助放化疗在局部进展期直肠癌治疗中的重要地位。该研究纳入 823 例患者，随机分配至术前长程放化疗＋手术组或手术＋术后长程放化疗组。结果显示术前新辅助放化疗显著降低局部复发率（7.1% 和 10.1%，P＝0.048)；而两组的远处转移率相似 29.8% 和 29.6%（P＝0.9），10 年总生存率（OS）和无病生存率（DFS）无显著差异。
我们可以看到，虽然术前长程新辅助放化疗能有效控制局部复发，但病理完全缓解（pCR）并不理想；同时对于长期生存并无获益，远处转移率要比局部复发率高３倍。为此研究者在强化治疗强度上做了很多探索，提出了 全程新辅助治疗（TNT）模式，旨在降低局部复发、保留器官功能的同时，降低远处转移、提高长期生存。
所谓全程新辅助治疗（TNT）模式，指将术后的辅助治疗提前至术前，所有治疗均在手术前完成，早期进行全身有效治疗以消除肿瘤微转移灶，同时提高病人治疗依从性，等到肿瘤控制到一定程度后，再行手术治疗。
RAPIDO、PRODIGE-23、NRG-GI002 等多项研究证实，TNT 模式可以将 pCR 率提高至约 30%，降低远处转移率，并有助于实现器官功能保留。
与传统新辅助治疗相比，TNT 具有独特的特点：
①、术前给予放化疗毒性更小，患者治疗依从性更好，治疗完成率高。
②、通过放化疗降低肿瘤负荷，有助于提高完全 (R0) 切除率和保肛率，取得临床完全缓解 (cCR) 的患者有机会豁免手术，通过「观察等待」(watch and wait) 实现器官功能保留。
③、TNT 对于伴有中高危因素的直肠癌患者有助于降低远处转移和提高无病生存。
需要指出的是，TNT 并非适用于所有直肠癌患者。对于低危或中危直肠癌患者、无法耐受较高强度放化疗的患者，TNT 可能增加潜在过度治疗和相应的毒性风险；未来的研究应进一步细化 TNT 的适用人群，基于治疗目标、危险度分层、以及生物标记物指导制定新辅助治疗策略。
放疗联合免疫治疗
探索直肠癌治疗新方案
近年来以 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肿瘤治疗中大放异彩，为乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等实体瘤带来新的有效治疗手段。
CheckMate-142、KEYNOTE-177 等多项研究均证实 PD-1/PD-L1 抑制剂在错配修复蛋白缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）结直肠癌治疗中的优异疗效。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）、中山大学肿瘤防治中心、中山大学附属第六医院等开展了 PD-1 抑制剂用于局部进展期直肠癌新辅助治疗的研究，结果显示完全缓解率高达 75%~100%。然而此部分患者人群占比非常低，在早期结直肠癌中约占 15%，在晚期结直肠癌中仅占 5%，尤其是在直肠癌中占比不足 5%。
同时，微卫星稳定型（MSS）患者在结直肠癌中占绝大部分，单用免疫治疗几乎无法获益。那么，如何提高 MSS 型患者的疗效呢？
夏凡教授表示，未来可从多方面入手，一方面积极探索生物标志物，可有效筛选免疫治疗潜在获益人群；另一方面，探索免疫联合治疗方法（如联合放疗、化疗、靶向以及抗血管生成治疗）是行之有效的策略。
理论上，放疗与免疫治疗具有协同作用。放疗能够释放肿瘤抗原、重塑免疫微环境，增加抗肿瘤免疫应答，从而产生协同治疗效果。众多前瞻性Ⅱ期研究提示放疗联合免疫治疗用于 pMMR/MSS 局部进展期直肠癌取得了较高的 pCR 率。
目前，武汉协和医院张涛教授团队正在进行一项放化疗联合 PD-1 抑制剂对比标准放化疗治疗局部晚期直肠癌的 III 期随机对照研究，我们非常期待这样的 III 期研究结果公布之后，能够给我们放化疗联合免疫提供更好的循证医学证据。
MRI 影像评估
助力器官功能保留
核磁共振成像（MRI）在直肠癌的诊断和治疗中具有重要作用。
一方面、通过 MRI 影像学的综合评估，能够在术前进行精准分期，评估肿瘤局部与肛门括约肌复合体的关系，为临床选择合适的手术方式提供重要的影像支持，对患者器官功能保留起到了重要作用。
另一方面、也可通过 MRI 判断局部进展期患者采用何种新辅助治疗方法，并在治疗后重新对肿瘤病灶进行疗效评价，如能达到临床完全缓解（cCR）的患者，可采用「等待观察」策略，最大限度的保留器官的结构及功能，提高患者的生活质量。
虽然在免疫治疗时代，传统的磁共振影像学评估方法可能会低估免疫治疗的疗效，但随着更多研究的开展，影像学诊断和评估的准确性也在不断提升。同时功能成像、影像组学、ctDNA 等多维度评价体系的发展，有望进一步提高 cCR 判断的准确性，为直肠癌新辅助治疗实施「等待观察」提供可靠支撑。
如何安全开展观察等待策略
近年来，直肠癌的治疗已进入疗效与功能并重阶段，观察 & 等待（Watch and Wait，W&W）策略是直肠癌综合治疗长期探索的积累，是低位或极低位的直肠癌治疗中非常重要的治疗理念，不仅使直肠癌的综合治疗疗效得到改善，也提高了患者保肛率、避免手术并发症，使患者生活质量得到保障。即使患者在等待观察后出现肿瘤复发，大多数仍可以通过明确的手术切除而得到补救。
那么，如何安全开展观察等待策略呢？在实际运用中需注意以下几点：
第一、保留器官功能需求是观察等待策略的重要前提。其中包含两个层面含义：一是从医生角度判断能否有效保肛，不仅仅是肛门外形的保留，更重要的是肛门功能的保留；另一方面就是患者的保肛意愿是否强烈，应充分告知患者观察等待期间肿瘤再生长的可能性，清晰掌握患者能否接受观察等待所带来的风险。
第二、观察患者的基线特征，筛选合适的患者。一方面，从患者层面，需要充分评估患者身体状况能否耐受比较强的新辅助放化疗，甚至联合其他治疗手段；另一方面，需要全面评估肿瘤特征，判断是否适合 TNT 模式以及观察等待策略。
第三、患者基础肛门功能也是决定观察等待策略的关键。如高龄患者本身基础肛门功能差、即使接受了较强的 TNT 治疗，也保留了肛门外形，但可能其实际肛门功能也受到了严重影响。
第四、加强患者宣传、教育、随访，增加依从性。肿瘤观察等待过程中存在肿瘤再生长的可能性，20%-25% 的患者会出现肿瘤再生长，而 90% 的再生长出现在两年内。因此通常选择观察等待的患者需要进行 2-3 年的规律密切随访，期间每 2-3 个月内复查肛门指诊、肠镜、CT、核磁共振等检查，评估肿瘤是否进展；那么其中患者能否接受如此高频率的随访以及相应的经济负担，将对后期正确评估观察等待策略产生重要影响。
第五、多学科团队的良好沟通和协作是对患者进行科学全程管理的重要前提。包括外科、内科、放疗科、影像科、内镜科、超声科、病理科等科室的综合协作，将极大促进观察等待策略的实施以及为患者保驾护航。
小结：
随着直肠癌多学科治疗模式的兴起以及治疗策略的不断优化，TNT 模式有望为局部进展期直肠癌患者带来更多获益。但如何筛选获益人群、优化联合治疗模式、改进疗效评价等方面，均需要未来更多地探索。
整理：黄玉庭；审核：夏凡教授
编辑：景胜杰；题图：站酷海洛 PLUS
投稿：jingshengjie@dxy.cn
参考文献：
1、王晔，楼征，季力强，等. 局部进展期直肠癌全程新辅助治疗临床应用进展 [J]. 中国实用外科杂志,2023,43(4):461-464.
2、Sauer R, Liersch T, Merkel S, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1926-33.
5、Chen G, Jin Y, Guan W L, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with sintilimab in mismatch-repair deficient, locally advanced rectal cancer: an open-label, single-centre phase 2 study[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2023.
